Cell Discov | 发现情绪性失眠的关键核团，复旦大学、天桥脑科学院研究员黄志力团队合作新成果

情绪性失眠是一种由情绪刺激或外界压力引起的短期睡眠障碍。表现为难以入睡、维持睡眠困难或早醒，并伴有白天疲劳、注意力不集中和情绪不稳定等症状。短暂的情绪性失眠尤其常见，高达80%的人都曾经历过这种情况。阐明情绪性失眠的神经机制和干预措施是亟待解决的科学问题。

2024年6月4日（当地时间），复旦大学基础医学院药理学系、天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute）研究员黄志力课题组与人体解剖组织胚胎学系袁向山、李文生等合作，于期刊Cell Discovery (IF:38.079)发表题为“Leptin receptor neurons in the ventral premammillary nucleus modulate emotion-induced insomnia”的文章。该研究在解析情绪性失眠的神经机制上取得重要进展。

 

 

前乳头体腹侧核(ventral premamillary nucleus, PMv)是脑内整合嗅觉刺激信息的重要核团。PMv中存在着大量表达瘦素受体(Leptin receptor, LepR)的神经元，LepR神经元可以被化学信息素特异性激活。因此，研究人员提出假说：PMv中LepR神经元可能是调控嗅觉刺激后觉醒的关键核团。

首先，研究团队通过对小鼠进行一系列实验，探索并建立了新型情绪性失眠模型。团队发现，当小鼠暴露于特定的情绪刺激，如来自同种或异种动物的尿液，或是狐狸气味的化学成分TMT时，会引发偏好或回避一系列的行为反应，定义为积极情绪和负面情绪，这些刺激可引起入睡潜伏期延长，觉醒时间增加。

其次，为阐明PMv中LepR神经元参与情绪性失眠的发生，研究人员利用免疫组织化学染色和在体神经元活性光纤记录，从形态学和功能学层面证实在情绪性失眠发生时PMv中的LepR神经元活性显著升高。同时，单纯激活PMv中LepR神经元后，引起实验小鼠长时间觉醒，即激活LepR神经元可以模拟情绪性失眠的发生。

最后，为研究PMv中LepR神经元是否是治疗情绪性失眠的靶点，研究人员利用化学遗传学技术，先抑制PMv中LepR神经元活性，再给予不同的情绪刺激时，情绪刺激不再引起小鼠睡眠潜伏期延长和觉醒时间的增加。但是，PMv中LepR神经元不参与生理性睡眠-觉醒行为的调控。因此，PMv中LepR神经元在情绪性失眠的病理过程中发挥重要作用，抑制PMv中的LepR神经元，可以缓解小鼠情绪诱导的失眠症状。

 

▷图1. 情绪性失眠的神经机制；给予小鼠不同的情绪性刺激(小鼠尿液、大鼠尿液或TMT等)可激活PMv中LepR神经元，引起小鼠觉醒增加；化学遗传学抑制PMv中LepR神经元可以消除情绪刺激所诱发的觉醒升高

 

综上，该发现揭示了PMv中LepR神经元在情绪性失眠中的关键作用。不仅为理解情绪与睡眠之间的复杂关系提供了新线索和新视角，也为开发治疗情绪性失眠的新方法奠定基础。

关于天桥脑科学研究院

天桥脑科学研究院（Tianqiao and  Chrissy Chen Institute, TCCl）是由陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建的世界最大私人脑科学研究机构之一，围绕全球化、跨学科和青年科学家三大重点，支持脑科学研究，造福人类。TCCI与华山医院、上海市精神卫生中心设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室；与加州理工学院合作成立了TCCI加州理工神经科学研究院。TCCI建成了支持脑科学和人工智能领域研究的生态系统，项目遍布欧美、亚洲和大洋洲，包括学术会议和交流、夏校培训、AI驱动科学大奖、科研型临床医生奖励计划、特殊病例社区、中文媒体追问等。

 

PNAS｜复旦大学附属华山医院、天桥脑科学研究院毛颖团队：1.5分钟实现术中分子病理诊断！

脑胶质瘤是最常见的原发恶性脑肿瘤之一，具有边界不清、毗邻功能区、放化疗不敏感等特点，手术切除困难，预后差。研究发现，2-3级胶质瘤患者中80%存在代谢酶异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase, IDH）突变，这类IDH突变胶质瘤好发于周边脑叶，在年轻人群中较为常见。最大限度地切除肿瘤后，患者的生存率可以显著提升。因此，术中快速识别IDH突变，实现胶质瘤术中分子病理诊断对提升患者预后意义重大。

2024年5月28日（当地时间），国家神经疾病医学中心、天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute）转化中心主任毛颖教授团队与清华大学精密仪器系欧阳证教授团队、美国普渡大学Graham Cooks教授团队及梅奥诊所Alfredo Quinones-Hinojosa教授团队合作，于期刊PNAS发表题为《术中质谱法快速检测胶质瘤中IDH突变》(Rapid Detection of IDH Mutations in Gliomas by Intraoperative Mass Spectrometry）的论文。

经过前期积累及近5年研究，该研究成功构建了完整的胶质瘤IDH突变术中诊断流程，并将全流程检测时间缩短至1.5分钟，为术中辅助外科医生快速明确肿瘤类型、平衡肿瘤切除率与神经功能保护、判断手术边界等提供依据，研究同时证实了质谱法在术中快速诊断中的作用，为未来各类外科手术创新变革带来可能性，具有重要临床价值。

 

2018年，毛颖教授团队利用质谱仪方法，通过检测IDH突变后产生的特殊小分子代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），实现了IDH突变检测及术中应用，文章发表于Laboratory Investigation。此后，团队坚持协作创新，提升术中快速检测的便携性与准确率。此次研究由复旦大学附属华山医院、清华大学、美国普渡大学及梅奥诊所等四家中美顶尖研究和临床机构合作近5年完成，在复旦大学附属华山医院和梅奥诊所独立开展，是迄今已知规模最大的术中胶质瘤IDH突变检测临床研究。

 

 

 

▷图2. 临床队列情况以及检测结果

在研究过程中，中美团队携手合作、作为两个独立团队开展研究（不共享标本、数据）：中方团队采用直接毛细管电喷雾（Direct Capillary Spray, DCS）便携质谱系统，美方团队采用电喷雾解吸电离质谱（DESI-MS）系统，均可完成代谢物快速准确检测、实现术中对分子分型的快速检测，其中中方团队采用的质谱已经做到了小型化，真正有可能做到即时检验（point-of-care testing, POCT）。研究构建了完整的胶质瘤IDH突变术中诊断流程并将全流程检测时间压缩至1.5分钟，发现2-HG与谷氨酸比值诊断效能更佳，优于2-HG单一指标。同时，研究在260位胶质瘤病人的697例样品检测中实现了100%的IDH突变检测准确率，相较其他方法耗时极短，在手术室环境下诊断准确率依旧接近100%。

关于天桥脑科学研究院

天桥脑科学研究院（Tianqiao and  Chrissy Chen Institute, TCCl）是由陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建的世界最大私人脑科学研究机构之一，围绕全球化、跨学科和青年科学家三大重点，支持脑科学研究，造福人类。TCCI与华山医院、上海市精神卫生中心设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室；与加州理工学院合作成立了TCCI加州理工神经科学研究院。TCCI建成了支持脑科学和人工智能领域研究的生态系统，项目遍布欧美、亚洲和大洋洲，包括学术会议和交流、夏校培训、AI驱动科学大奖、科研型临床医生奖励计划、特殊病例社区、中文媒体追问等。

 

天桥脑科学研究院创始人雒芊芊：深化技术公益实践，推动脑科学与AI融合创新

 

2024年12月18日，天桥脑科学研究院创始人雒芊芊在「2024影响力慈善年会」上应邀发表主旨演讲。作为“慈善力量资助基础科学研究”的代表，她分享了研究院8年来在脑科学与人工智能领域的探索历程和技术公益实践。

此次会议由《中国慈善家》杂志主办，这是一本由中国新闻社主管、《中国新闻周刊》主办的行业媒体，是慈善公益行业中唯一的央系媒体。今年，天桥脑科学研究院因“将慈善资金与前沿技术相结合，致力于在大脑科学领域取得突破性进展”入选《中国慈善家》“慈善家资助科学研究”年度案例。研究院在AI与精神健康、健康老龄化研究、创新数据采集以及神经调控技术等领域的各项成果获得业界认可。

 

▷雒芊芊在「2024影响力慈善年会」上发表主旨演讲

“2016年我们选择投入脑科学研究这条路，不仅是因为它的复杂和未知，更因为它关乎全人类的福祉。”雒芊芊在演讲中表示。经过8年发展，研究院已形成了一个以大脑探知、脑疾病诊疗和大脑增强为三大支柱，强调“全球化”、“跨学科”和“年轻化”特色的研究生态系统。

在延续技术公益理念的基础上，研究院持续深化多个领域的布局：

  • 国际合作：与加州理工学院合作成立的神经科学研究院已拥有12个实验室，汇聚235名研究人员。

  • 本土研究：与华山医院、上海市精神卫生中心的战略合作进一步深化，在应用神经技术和AI辅助精神健康诊疗方面取得显著进展。

  • 人才培养：通过“陈氏学者项目”支持跨学科青年科学家，预计到2028年将支持53名学者；在欧洲、亚洲、北美、中国创办和支持跨学科夏校；今年与《科学》杂志联合推出AI驱动科学大奖，激励青年研究者将人工智能应用于科学研究。

  • 学术会议：联合《科学》杂志举办“人工智能与精神健康”研讨会；将BCI Society大会首次带到亚洲。

  • 媒体创新：创办了可能是第一个将脑科学和人工智能深度结合的科学媒体“追问”，并在今年新增以AIGC技术展现人类思想的视频内容。

值得关注的是，继入选年度技术公益案例后，研究院推出了两个重大项目。“灵溪”项目与上海市精神卫生中心合作，建立了国内首个抑郁症和焦虑症患者真实问诊对话数据集，致力于开发AI辅助诊疗系统；“碧海”项目则与华山医院合作，着手建设世界最大的脑电信号数据集，旨在打造大脑通用大模型。

“科学的发展从未是一帆风顺的，但正因为有瓶颈、有痛点，才需要有人纵身一跃，亲自走到科学前线去支持创新、推动突破。”雒芊芊在演讲最后表示，天桥脑科学研究院将继续在脑科学与人工智能的交汇点上探索突破，用前瞻的视角聚焦核心问题。期待吸引更多志同道合的科学家、人工智能专家和慈善业同行加入，共同实现”科技向善，造福人类”的初心。

据悉，作为全球最大的私人脑科学研究机构之一，天桥脑科学研究院已累计投入超过15亿元人民币用于支持国内国际脑科学研究，涵盖从基础研究到技术应用转化的完整链条。

关于天桥脑科学研究院

天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）是由陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建的世界最大私人脑科学研究机构之一，围绕全球化、跨学科和青年科学家三大重点，支持脑科学研究，造福人类。

Chen Institute与华山医院、上海市精神卫生中心设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室；与加州理工学院合作成立了加州理工天桥神经科学研究院。

Chen Institute建成了支持脑科学和人工智能领域研究的生态系统，项目遍布欧美、亚洲和大洋洲，包括学术会议和交流、夏校培训、AI驱动科学大奖、科研型临床医生奖励计划、特殊病例社区、中文媒体追问等。

Nat Hum Behav｜复旦大学、天桥脑科学研究院郁金泰团队成果，阿尔茨海默病新标志物特异性高达98.7%

随着全球老龄化进程的加剧和人类寿命的延长，阿尔茨海默病(AD)患病率逐年增长，给患者、家庭和社会带来了沉重的经济和照料负担。尽管目前的生物标志物研究取得了重要进展，但AD的病理生理学特征在很大程度上仍不清。β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau神经元纤维缠结被公认为AD的两大重要病理指征，但它们仅反映了AD错综复杂的病理生理过程的一部分，拓展对AD生物标志物的认识变得尤为重要。脑脊液蛋白质组学方法为挖掘AD复杂潜在病理改变提供了一个不可或缺的系统工具。

 

▷Guo, Yu et al. “Multiplex cerebrospinal fluid proteomics identifies biomarkers for diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease.” Nature human behaviour, 10.1038/s41562-024-01924-6. 10 Jul. 2024, doi:10.1038/s41562-024-01924-6

2024年7月10日(当地时间)，复旦大学附属华山医院神经内科、天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute）研究员郁金泰教授团队领衔，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院的冯建峰/程炜团队，于期刊Nature Human Behavior发表题为“Multiplex cerebrospinal fluid proteomics identifies biomarkers for diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease”的论文。

该研究运用AI for Medicine(AI4M，人工智能驱动的医学研究)创新思路和分析策略，对迄今为止最大规模的高通量脑脊液蛋白质组学(6361种蛋白)数据进行分析建模，发现了对阿尔茨海默病诊断和预测具有重要价值的新型生物标志物——YWHAG。

结果显示，YWHAG在识别生物学定义的AD和临床诊断的AD痴呆时的准确度分别高达96.9%和85.7%，联合四个(YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR)和五个(ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1)蛋白的组合进一步将诊断准确性提高到98.7%和97.5%。这些优异的诊断性能在独立外部队列及尸检病理队列中均得到了验证，甚至优于经典的AD脑脊液核心生物标志物Aβ42和P-Tau181。该发现具有较高的临床应用价值。

 

 

▷图1. 脑脊液蛋白对阿尔茨海默病诊断的准确度及外部队列验证和尸检病理验证结果

► 早期诊断，精准治疗

近年来，针对β淀粉样蛋白(Aβ)的疾病修饰治疗取得了重大进展，越来越多的AD靶向精准治疗药物获批上市，为早期AD患者提供了新的精准治疗选择。这些靶向Aβ的新药有望显著改善AD的治疗现状，但其临床应用也为医生带来了一系列新的挑战。首先，这些新药主要在早期AD患者中发挥药效，因此准确识别早期AD患者至关重要。早期诊断是实现精准治疗的关键，这对现有的诊断方法提出了前所未有的高要求。其次，由于这些新药价格昂贵且仍存在一定风险，进一步改进诊断技术以确保药物的有效应用显得更加紧迫。研究团队的最新研究成果为基于生物标志物的AD早期精准诊断提供了强有力的支持，从而有助于患者在疾病初期得到及时和有效的治疗。

► AI赋能，精准标志物

研究团队运用AI for Medicine(人工智能驱动的医学研究)，采用创新的数据驱动方法和独特的蛋白质组学分析策略，对6361种脑脊液蛋白组学数据进行了分析和建模，从而挖掘出对AD诊断具有重要价值的新型生物标志物，为AD早期精准诊断提供了可能。

基于大样本队列数据，研究纳入了认知正常、轻度认知障碍和AD共707名参与者。通过对SomaScan平台检测的脑脊液蛋白质组学数据进行深入分析挖掘，研究团队在6361个蛋白质中筛选出对AD生物学诊断和临床诊断最重要的生物标志物，分别为YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR这四个蛋白和ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1这五个蛋白。

与对照组相比，脑脊液YWHAG无论是在生物学定义的AD组，还是在临床诊断的AD痴呆组，其差异表达均最显著。单独YWHAG、SMOC1和TMOD2以及上述四个和五个蛋白分别组成的panel对生物学和临床定义的AD均表现出良好的诊断性能。在单个蛋白中，YWHAG在识别生物学定义的AD和临床诊断的AD痴呆时表现最佳，准确度分别高达96.9%和85.7%。使用四个和五个蛋白分别组成的组合进一步将诊断准确性提高到98.7%和97.5%。

重要的是，YWHAG、SMOC1、TMOD2和两种蛋白组合的卓越性能不仅在独立的外部队列中得到了验证，而且在区分尸检病理证实的AD与非AD时也得到了验证，甚至优于经典的AD脑脊液核心标志物(Aβ42、p-tau181、t-tau)以及这三种经典标志物的组合。除了卓越的诊断效能，它们在预测AD临床进展方面也表现良好，与AD核心病理和认知能力下降密切相关。

► 重大突破，广阔前景

该研究成果不仅为AD的早期诊断和疾病预测提供了全新的生物标志物，更在临床应用和未来研究方面展现了广阔的前景。该发现不仅突破了传统AD诊断标志物的局限性，还显著提高了诊断的准确度。该创新研究不仅仅是学术上的突破，更是向着AD精准医疗迈出了坚实的一步。新的生物标志物不仅在独立的外部队列中表现优异，还在尸检病理队列中得到了验证，甚至优于现有的经典AD标志物。如此高的诊断准确性，为未来的临床实践提供了有力支持，有望大幅提高AD患者的早期识别，进而优化治疗方案，延缓疾病进展，改善患者生活质量。

此外，这些新发现的生物标志物不仅限于脑脊液研究，还可能在血液检测中展现出同样的诊断潜力。目前，相关的血液YWHAG研究已经在进行中，它预示着更加便捷、非侵入性的AD诊断方法或许将在不久的将来成为现实。相关成果已申请专利，具有巨大的应用空间和市场转化潜力。

► 优质团队，卓越贡献

通过AI和大数据的赋能，发现的精准诊断的新指标，将极大地推动AD精准医疗的发展。研究团队结合创新的蛋白质组学分析策略与先进的人工智能技术，成功挖掘出具有重要临床意义的新型生物标志物。这一成果的取得，是团队多年潜心研究、不断创新的结果，也体现了跨学科合作的强大力量。团队在AD预防、诊断和治疗方面积累了丰富的经验，并通过大量高质量的临床研究工作，不断推进AD精准医学的发展。该研究不仅揭示了AD的复杂病理机制，还为临床医生提供了精准识别AD患者的科学依据，使得早期精准诊断和治疗成为可能，从而显著提高了患者的生活质量。

关于天桥脑科学研究院

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慢思考: 人类行为的悖论性迟缓

加州理工学院的研究人员量化了人类思维的速度：每秒10比特。然而，我们身体的感官系统以每秒一万亿比特的速度收集环境数据，这比我们的思维过程快了一亿倍。这项新研究为神经科学家开辟了重大的新探索方向，尤其是：为什么我们的思维只能一次专注于一件事，而感官系统却能同时处理数千个输入。

这项研究由Anne P.和Benjamin F. Biaggini生物科学教授Markus Meister领导的实验室完成，研究由研究生郑洁瑜主导。描述该研究的论文于12月17日发表在《神经元》（Neuron）期刊上。

这篇论文的标题为《The Unbearable Slowness of Being: Why do we live at 10 bits/s?》。研究经费由Simons Collaboration on the Global Brain和National Institutes of Health提供支持。Markus Meister是加州理工学院陈天桥雒芊芊神经科学研究院的教授。

更多内容请访问加州理工学院陈天桥雒芊芊神经科学研究院

Npj PD｜复旦大学、天桥脑科学研究院研究员黄志力团队揭示RBD模型睡眠、认知及运动的调控机制

近日，苏州大学附属第二医院、苏州大学神经科学研究所刘春风教授团队与复旦大学基础医学院、天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute）研究员黄志力教授团队合作，在npj Parkinson’s disease杂志上发表题为“GBA-AAV mitigates sleep disruptions and motor deficits in mice with REM sleep behavior disorder”的研究论文。博士生陈颖为本文的第一作者。

 

该研究通过将α-突触核蛋白预制纤维蛋白（PFF）注射到Gba L444P突变小鼠的背侧下被盖核（SLD），建立了一个模拟睡眠-清醒特征的小鼠模型，旨在探讨Gba L444P突变在RBD向PD转变过程中的作用。研究者首先分析了Gba L444P突变小鼠在快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠期间的脑电能谱，发现突变小鼠在NREM睡眠阶段表现出delta功率的降低，而在活跃REM（aREM）睡眠阶段theta功率（8.2-10Hz）增加。

PFF注射后，Gba L444P突变小鼠表现出睡眠碎片化增加、显著的运动和认知功能障碍，以及黑质多巴胺能神经元的丢失。基于这些结果，研究者进一步引入了GBA-AAV干预治疗，旨在通过过表达GBA基因来缓解这些病理变化。结果显示，GBA-AAV的过表达部分改善了小鼠的睡眠障碍、运动和认知功能障碍，表明这种干预在减轻RBD向PD转变中的作用具有潜在的治疗效果。

 

  

 

▷图２.GBA-AAV过表达恢复了REM睡眠，并改善了PFF诱导的运动功能、认知和黑质多巴胺能神经元损失的缺陷。

本研究成功构建了基于PFF注射的RBD小鼠模型，并通过对Gba L444P基因突变小鼠的研究，揭示了该基因突变对RBD及PD病理进程的加重作用。更重要的是，研究发现GBA基因的过表达能够显著改善突变小鼠的病理和行为异常，提示GBA基因可能在RBD及PD的治疗中具有重要的潜在应用价值。鉴于GBA L444P突变加重了RBD及PD相关病理，未来可以通过基因编辑技术进一步研究该突变的分子机制，并寻找可能的干预靶点。

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2024人工智能与精神健康

  • 会议: 2024年天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）与《科学》（Science）联合人工智能与心理健康年度会议
  • 日期: 2024年11月7日至8日
  • 出席: 这将是一场线下的会议。详情如下。
  • 地点: 宛平南路600号, 中国上海

 

心理健康是一个日益严重的世界性问题。人们在幼年时如果出现心理健康问题，成长过程中往往需要多年的治疗和支持。在这漫长的岁月里，他们将无法充分发挥自己的社会潜能。这也是为什么心理健康问题除了给个人及其家庭带来痛苦之外，还会对经济和社会产生巨大影响。

近年来，人工智能（AI）呈指数级增长，并取得了惊人的突破。它有可能影响现代生活和社会的方方面面。科学家和临床医生已经开始探索人工智能在心理健康研究和治疗方面的巨大潜力，就初步成果来看，其未来应用前景广阔。

欢迎参加由天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）和《科学》（SCIENCE）期刊共同举办的年度人工智能与心理健康会议。今年，为期两天的会议将重点讨论如何利用人工智能造福个人和社会。会议期间，我们计划讨论人工智能的现状，及其近年来突飞猛进背后的驱动因素。随后，我们将回顾人工智能在心理健康诊断和治疗方面的应用前景。