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Nature Mental Health：体重影响脑健康！天桥脑科学研究院研究员郁金泰教授团队最新研究

近日，由天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute，TCCI）研究员、复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队领衔，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院的多学科交叉团队基于大规模生物医学数据库与大数据统计建模方法，探究了体重指数（BMI）及其变化和 BMI-代谢健康状况与六种神经和精神疾病 [卒中、痴呆、帕金森病（PD）、焦虑、抑郁、睡眠障碍] 的关系。

研究表明肥胖对卒中、焦虑、抑郁和睡眠障碍，以及体重指数下降对焦虑和睡眠障碍的有害影响。尽管处于健康的代谢状态可以部分减轻肥胖的不良影响，但代谢健康型肥胖并不是一种完全良性的状态，它一样会增加抑郁和睡眠障碍的风险。

此外，通过确定 BMI-代谢健康状况与大脑结构和饮食摄入的关联，探讨了上述关联可能的潜在机制，同时还证明了血液炎症标志物在 BMI-代谢健康状况与神经和精神疾病的关系中的中介作用。

相关研究成果以Body weight in neurological and psychiatric disorders: a large prospective cohort study（《体重与神经和精神疾病的关系：一项大型前瞻性队列研究》）为题发表在Nature子刊 Nature Mental Health，并被编辑以「Body weight has varying effects on the risk of neurological and psychiatric disorders」（体重对神经和精神疾病的风险有不同的影响）为题，选为Research Briefing（研究简报）进行报道。

神经和精神疾病是全世界致残和死亡的主要原因，虽然多种可改变的生活方式风险因素已被确定为预防策略的关键组成部分，进一步研究这些风险因素的生理反应、危险行为和潜在机制，可以为减轻疾病负担起到很大作用。

肥胖在脑健康相关疾病中的作用已引起越来越多的关注，同时成年期肥胖状况的改变对潜在的疾病风险的影响也值得探讨。先前关于体重变化与中风、痴呆和抑郁症风险之间关系的研究得出了不一致的结果。

与此同时，肥胖引起的代谢综合征，包括血压和血糖水平升高、高脂血症和全身性炎症，对增加患病风险风险的影响还没有被完整了解。为了全面了解 BMI、BMI 变化和 BMI-代谢健康状况对六种最常见的神经和精神疾病发病率的影响，研究团队开始了调查。

研究团队利用具有完整体重及疾病随访数据的 438,483 名人群进行了纵向分析，分别根据其体重指数、体重指数的变化，代谢健康状态（血压、C 反应蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）对人群进行分组，分析了肥胖相关指标与常见神经和精神疾病之间的关联，并通过脑影像结构、饮食习惯和炎症标志物探索其潜在机制。

首先，运用 Cox 模型与非线性模型，研究团队表明，BMI 与痴呆、焦虑、抑郁与睡眠障碍呈非线性型相关。与正常体重组相比，超重或肥胖个体的卒中、抑郁、睡眠障碍和焦虑风险更高。BMI 增加与较高的焦虑和睡眠障碍相关，与之相反，BMI 下降与 AD 风险增加相关。代谢健康型肥胖人群在抑郁症、睡眠障碍的风险较正常体重人群上升。而代谢不健康型肥胖人群在卒中、焦虑、抑郁和睡眠障碍上有更高的风险。

其次，研究团队运用回归模型，进一步探讨了代谢健康与非健康型肥胖对脑结构的影响。

研究发现，与非肥胖者相比，代谢健康人群在双侧峡扣带皮层和额上皮层的面积和体积更大，壳核、海马、丘脑和杏仁核的皮质下体积更大。然而，代谢非健康人群在包括眶额、颞叶和岛叶皮层、苍白球和丘脑等一系列大脑区域表现出更小的体积。

与之同时，饮食习惯也对代谢健康与非健康型肥胖人群有影响。虽然他们都比非肥胖人群消耗更多的食物，但代谢健康人群更倾向于摄入健康的食物，如蔬菜、新鲜水果和油性鱼类。相比之下，代谢非健康人群倾向于摄入更多的加工肉类和面包，且沙拉和油性鱼类的摄入量较少。

最后，研究团队运用中介分析，揭示了外周炎症成分的作用，即四种炎症标志物（白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数和 CRP）在 BMI-代谢健康状况与卒中、抑郁、焦虑和睡眠障碍风险的关联中起到中介效应。

郁金泰教授团队的这项研究，证明了体重增加和肥胖对几种神经和精神疾病的有害影响。尽管处于健康的代谢状态可以部分减轻肥胖的不良影响，但代谢健康型肥胖并不是一种完全良性的疾病。因此，应该向所有肥胖人群推荐体重管理，以预防神经和精神疾病。

天桥脑科学研究院研究员、复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授为该论文的通讯作者。复旦大学附属华山医院神经内科王榕泽博士、何宇博士为该文的共同第一作者。该研究还得到了复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授、程炜研究员的大力支持和帮助。

本文转载自丁香园神经时间微信公众号

参考文献：

[1] Wang, RZ., He, Y., Deng, YT. et al. Body weight in neurological and psychiatric disorders: a large prospective cohort study. Nat. Mental Health (2024). https://doi.org/10.1038/s44220-023-00158-1.

[2] Body weight has varying effects on the risk of neurological and psychiatric disorders. Nat. Mental Health (2024). https://doi.org/10.1038/s44220-023-00167-0.

13 2024-01

天桥脑科学研究院研究员尧德中研究成果获“黄家驷生物医学工程奖”一等奖

2023年12月28日，中国生物医学工程学会第十一次会员代表大会在北京中国科技会堂召开。大会开幕式上揭晓了2022-2023年度“黄家驷生物医学工程奖”获奖名单，并隆重举行了颁奖仪式。电子科技大学生命学院脑器交互团队的研究成果“脑电信号时空分析理论与方法”荣获基础研究类一等奖。项目负责人为天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute，TCCI）研究员、电子科技大学教授尧德中。

项目历经20余年的不懈努力和辛勤耕耘，在脑电信号时-空融合分析理论与方法、时空编码刺激响应脑电信号分析理论与方法以及基于时空脑网络的大脑功能状态预测理论与方法三个方面取得了突出成绩，为基于大脑深层次时空信息的鲁棒脑机接口系统研发提供了新的思路和方法，也为临床脑疾病诊断与个体认知行为评估和预测提供了新的技术手段。相关研究发表国际专业期刊SCI收录论文100余篇，获领域著名学者的跟踪研究、积极评价和较大量的直接采用。项目成果在脑电时空信息挖掘理论与方法上具有基础性贡献，为推动该领域的创新和发展奠定了新的基础。

“黄家驷生物医学工程奖”由中国生物医学工程学会设立，以首任理事长黄家驷学部委员的名字命名，旨在激励生物工程医学领域科技工作者开展原创性科学和技术研究，奖励在生物医学工程领域基础研究、技术发明和科技进步等方面所取得的杰出成果。该奖项两年评选一次，目前仅有12个项目获得一等奖。2022—2023年度，共颁发基础研究类一等奖1项、二等奖1项，技术发明类一等奖1项、二等奖1项，科技进步类一等奖1项、二等奖1项。

脑器交互团队是神经信息教育部重点实验室最主要的科研团队之一，带头人为尧德中教授（天桥脑科学研究院研究员、美国医学生物工程院Fellow，重点实验室主任），团队围绕脑器交互问题（脑机接口-心身医学），着力神经信息检测、分析技术的创新发展以及新技术在脑功能、脑疾病研究中的探索应用。近年来，该团队先后承担了包括科技创新2030 “脑科学与类脑智能”重大项目、国家自然科学基金重点项目、863项目、973课题、重大仪器专项课题在内的重大、重点项目20多项。在国际重要学术刊物发表SCI收录论文300余篇，申请国家专利20余项，获得教育部自然科学一等奖，中国生物医学工程学会黄家驷基础研究一等奖、二等奖，国际脑电图与临床神经科学学会Roy John Award等多种奖项。

本文转载自：看成电微信公众号

12 2024-01

Nature Human Behaviour：冯建峰/程炜联合天桥脑科学研究院郁金泰首次揭示下丘脑结构遗传基础与神经精神疾病关系

下丘脑在人体生理功能中扮演着至关重要的角色，作为调节多种新陈代谢并控制自主神经系统的重要脑区，下丘脑直接影响人类的昼夜节律、食欲和血压等生理过程。同时，下丘脑还涉及认知和情感等高级功能，其参与精神分裂症、抑郁症和痴呆症等神经精神疾病的发病机理也受到广泛关注。尽管下丘脑对人类生理和健康有着举足轻重的作用，然而其遗传学研究仍十分缺乏。探索下丘脑的遗传结构能够加深我们对脑疾病内在机制的理解，对于促进脑健康研究具有重大的科学价值与临床意义。

近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队联合天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute，TCCI）研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰/董强教授团队，携手国际多中心多学科交叉团队共同完成一项重要研究。研究团队基于覆盖不同年龄阶段的多队列数据，利用人工智能算法对超三万人被试的神经影像进行自动化精细分割，构建了迄今全球最大规模的下丘脑结构形态数据。该研究首次发现ADAMTS8基因在下丘脑结构形态中的关键作用，揭示了下丘脑结构的遗传基础，并报道了其与多种神经精神性状及疾病间紧密的遗传联系。这一成果为深入理解下丘脑功能及其在脑疾病中的作用机制，推动临床诊疗的进步，具有重要意义。

2024年1月5日，相关研究成果以《人类下丘脑的遗传结构及其与神经精神行为和疾病的关系》（“The genetic architecture of human hypothalamus and its involvement in neuropsychiatric behaviors and disorders”）为题发表于Nature子刊《自然-人类行为》（Nature Human Behaviour）。

▲ 图1：基于人工智能算法的下丘脑影像自动分割与

下丘脑全基因组关联分析的曼哈顿图

下丘脑结构复杂，亚区边界不清，针对这一难点问题，研究团队结合前期基于深度学习算法的神经影像建模经验，采用了聚焦微小脑区的3D卷积分割网络，通过对有限标注样本的迭代学习，实现了对下丘脑十个亚区的精准快速分割。借助该深度学习模型，团队对来自英国生物样本库（UK Biobank）中32,956人的颅脑核磁共振（MRI）图像进行自动标注，获得迄今为止最大规模的下丘脑结构形态数据。随后，利用这3.2万名参与者的遗传数据开展全基因组关联分析（GWAS），发现了23 个遗传位点和297个候选基因与下丘脑及其亚区结构显著关联。遗传度分析显示下丘脑结构具有低到中度水平的可遗传性（遗传度在10%至30%之间）。富集分析表明，这些基因与细胞内转运系统和类固醇相关化合物代谢过程密切相关，与既往对下丘脑功能的理解相一致。

▲ 图2：与下丘脑显著关联的

23个位点的功能注释和基因映射分析

“下丘脑结构十分精细。既往的下丘脑影像学分析主要是基于人工标注的分割方法，该方法耗时耗力，准确低，难以运用于大规模样本分析且复现性差。本研究采用基于人工智能的自动分割算法，在保证可靠性和精度的前提下极大的降低了人工成本，使得构建迄今最大的下丘脑结构形态数据库成为可能，并以此开展了首个下丘脑的大规模全基因组关联分析，是一个非常创新的工作。”本研究的共同通讯作者程炜研究员表示。

通过LDSC（连锁不平衡评分回归）和GCTA-GREML（全基因组复杂性状分析-基于基因组的限制性最大似然法）方法，研究团队发现了下丘脑与海马、海马旁回、基底前脑、伏隔、丘脑、苍白球、小脑、脑干、脑室等多个邻近结构存在显著的遗传相关性。同时，研究团队还分析了下丘脑和神经精神功能性性状的遗传关联，发现其与睡眠与节律、摄食、学习及认知、冒险行为、副交感神经/交感神经活动显著相关，具体指标包括了睡眠类型、睡眠时长、日间小睡、异常食欲、BMI（体重指数）、认知测试评分、首次性生活年龄、每日吸烟量、饮酒频率、血压、心率等。分析结果从结构和功能两方面为下丘脑和神经精神性状的关联提供了遗传学证据。

▲ 图3：下丘脑的遗传度及其与

边缘系统结构之间紧密的遗传关联

▲ 图4：下丘脑结构与多种神经精神功能性状的遗传关联

进一步，团队通过遗传多效性方法探索了下丘脑结构和神经精神疾病之间的遗传重叠，发现了其与精神分裂症、双相情感障碍、抑郁、创伤后应激障碍、卒中、帕金森等疾病存在不同程度的共有遗传位点。

冯建峰教授表示：“对下丘脑空间结构的分析为了解其有关的生理和病理过程提供了独特的视角。本研究中下丘脑结构与多种昼夜节律表型呈现出一致的遗传关联性，这十分符合已有的关于下丘脑功能的生理学知识。此外，从脑结构到神经系统功能再到神经精神疾病，三个不同层次却高度一致的分析结果强有力地证实了下丘脑在神经精神疾病中发挥了重要作用。”

▲ 图5：ADAMTS8基因座在不同人群队列中的验证

通过UKB中非英国白人人群，ABCD队列人群及IMAGEN队列人群，团队验证了上述GWAS结果中信号最强的ADAMTS8位点。荟萃分析后，ADAMTS8位点上遗传变异与下丘脑间的关联显著性进一步增强。孟德尔随机化分析表明更低水平的ADAMTS8表达与更大体积的下丘脑之间有潜在的因果关联。

▲ 图6：ADAMTS8基因表达

与下丘脑体积间的孟德尔随机化分析

本研究共同通讯作者，天桥脑科学研究院研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授表示：“本研究首次发现ADAMTS8基因对下丘脑结构有着举足轻重的作用，且这一发现在不同队列数据和多种分析方法中均得以验证。

值得注意的是，在以青少年为主的ABCD和IMAGEN队列人群中同样观察到ADAMTS8与下丘脑结构之间的关联性，提示了ADAMTS8的作用或与年龄无关。这项发现为下丘脑形成的分子学机制提供了新的见解。”

复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授、程炜研究员、复旦大学附属华山医院董强教授、天桥脑科学研究院研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授为论文共同通讯作者。复旦大学附属华山医院博士后陈仕东、博士生吴邦胜，复旦大学类脑智能科学与技术研究院的博士后尤佳、博士生张威为共同第一作者。

该研究得到了英国生物样本库（UK Biobank）、美国“青少年大脑认知发展”（ABCD）项目、欧洲“正常大脑功能和精神病理学中的强化相关行为”（IMAGEN）项目、科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项等经费支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41562-023-01792-6

研究团队简介

冯建峰，教授、国家高层次引进人才，现任复旦大学类脑智能科学与技术研究院、大数据学院院长，上海数学中心首席教授，英国华威大学计算机系教授。长期致力于数学、脑科学和计算机科学的交叉融合研究，推动计算脑科学及其应用领域的发展。

主要研究贡献包括：在精神疾病研究方向，提出并论证抑郁症“奖惩环路失衡”神经机制，通过大数据挖掘验证精神分裂的语言起源假说；在计算神经科学方向，发展了全脑数字孪生脑模型和MNN数学理论；在人工智能方向，发展了多种新型神经网络结构和算法等。共发表四百多篇学术文章，部分成果以通讯作者发表在Nature子刊，Science子刊，JAMA Psychiatry，IEEE TPAMI，Brain，PNAS和PRL等。2023年获德国洪堡研究奖，2011年获英国皇家学会沃夫森研究功勋奖（首位华人），2019年作为三十年来的首位华人受邀在剑桥大学做Paykel Lecture年度冠名讲座。

程炜，复旦大学类脑智能科学与技术研究院研究员、博士生导师、老年脑健康智能科学中心主任、复旦大学附属华山医院双聘教授。

研究领域为发展遗传影像大数据统计方法及其在脑疾病中的应用。入选国家级青年人才、上海市启明星人才计划，主持国家重点研发计划专项子课题、国自然面上项目等项目。以通讯或第一作者（含共同）身份在相关领域期刊发表论文40余篇，包括Nature系列期刊Nature Aging（两篇）、Nature Human Behaviour（三篇）、Nature Mental Health（四篇）等。研究成果被Brain、Nature Mental Health等期刊以专门评论文章正面评价，并成功应用于抑郁症的临床治疗。担任Journal of Neuroscience Methods编委以及Nature Human Behaviour，Nature Mental Health等多个期刊审稿人。个人主页：https://wchenglab.com/

董强，主任医师，教授，博士生导师，复旦大学附属华山医院神经内科主任，国家神经疾病医学中心（华山）副主任，中华医学会神经病学分会副主任委员，中国卒中学会副会长，上海市医学会神经内科专委会主任委员。被评为“上海市十佳公共卫生工作者”，入选曙光学者、上海市领军人才计划、上海市优秀学科带头人。

牵头开展上海卒中预防及救治服务体系（4s）,建立了大型城市分级式卒中网络建设及规范化治疗的培训体系，建立了上海60分钟脑卒中救治圈。曾获国家科技进步二等奖、教育部科技进步二等奖、多次上海市科技进步奖。担任多个国际临床研究中国地区PI。近5年承担国家科技部重大慢病项目2项，国家自然科学基金面上项目6项、国家973项目子项目 1 项。以第一和通讯作者发表SCI论文200余篇。任《中华神经科》杂志副总编辑、Stroke & Vascular Neurology副总编辑、《中国临床神经科学》杂志总编辑，作为主编编写第四版《神经病学》等多部知名专著。

郁金泰，教授、主任医师、博士生导师、天桥脑科学研究院研究员、复旦大学附属华山医院神经内科副主任、复旦大学类脑研究院双聘教授、国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍中心带头人、上海市优秀学术带头人。

研究领域为阿尔茨海默病的防诊治研究，主持科技部脑科学与类脑研究重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国自然面上及重大计划，以通讯作者（含共同）身份在相关领域期刊发表论著60余篇,包括Lancet Neurology、Nature Human Behaviour、Science Advances等。研究成果被NEJM “Journal Watch”、 BMJ选为重要医学进展或研究亮点。连续多年入选全球高被引科学家，荣获中华医学青年科技奖、省自然科学一等奖。

本文转载自：复旦类脑智能科学与技术研究院微信公众号

01 2024-01

Nature Communications：程炜/冯建峰团队联合天桥脑科学研究院郁金泰构建首个基于蛋白质组学的多疾病风险预测模型

蛋白质是生命过程中的重要执行者，从酶的催化到免疫的调控，都离不开蛋白质的参与。高通量蛋白质测序技术的发展为生物医学和临床研究提供了全新的视角和丰富的数据，进一步与人工智能算法的交叉融合，为解析疾病发生发展机制以及临床诊疗实践提供前所未有的契机。

近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员/冯建峰教授团队与天桥脑科学研究院（Tiaoqiao and Chirssy Chen Institute，TCCI）研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队展开联合攻关，基于血浆蛋白质组学数据和人工智能算法研发了全新的蛋白风险评分，实现对未来多种疾病及死亡等重大健康结局的预测，并验证其在临床应用中的价值。研究结果支持血浆蛋白质组学数据的广阔应用前景，对疾病早期预警与精准防控具有重要意义。

当地时间2023年11月28日，相关研究成果以《血浆蛋白质组学数据预测未来健康风险》（Plasma proteomic profiles predict individual future health risk）为题发表于《自然·通讯杂志》（Nature Communications）。

▲ 图1：课题研究思路

研究团队基于英国生物样本库（UK Biobank）队列数据，对其45种常见疾病及死亡进行了中位数时长超14年的追踪随访。其中45种结局涵盖国际疾病分类第十版中的（International Classification of Disease 10th Revision, ICD-10）全因死亡和全部系统性疾病，包括感染性、血液、内分泌、精神、神经、感官、循环、呼吸、消化、皮肤、肌肉骨骼、泌尿生殖和癌症等重大健康结局。研究采用迄今为止全球最大的蛋白质组学数据（52,006被试），通过对OLINK平台检测的1,461种血浆蛋白质测序数据进行建模分析，开发了一款全新的基于神经网络的蛋白风险评分（Proteomic Risk Score, ProRS），该评分对呼吸系统疾病、循环系统疾病、糖尿病、肺癌、前列腺癌预测效能超85%，对全因死亡、痴呆、肾衰竭、肥胖、慢性肺栓塞预测效能超80%。

本研究共同通讯作者，天桥脑科学研究院研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授表示：“既往针对蛋白质组学的研究往往聚焦于研究人员各自感兴趣的某类疾病，且更多局限于小样本横断面的病例-对照研究；本研究首次采用超5万例个体的血浆蛋白质数据并探究其对多种纵向健康终点事件的预测效用，是一项开创性的工作。”

▲ 图2：ProRS对各疾病及死亡的关联散点图和风险分层图

研究团队发现，高水平ProRS个体相较于低水平个体，其所有系统性疾病的发生率和全因死亡率均显著升高，且ProRS与年龄和性别显著相关。将ProRS三等分把人群划分为高、中、低ProRS人群后，可观测到高ProRS人群，其 16种疾病和4种特定原因死亡的发生率较低ProRS人群增加超过5倍，特别是在呼吸系统以及循环系统引起的死亡、痴呆、糖尿病和肥胖中，其风险超过20倍。这表明ProRS和整体健康密切相关。

▲ 图3：ProRS对比不同预测因子组合

研究还深入探讨了ProRS的预测能力。单独使用ProRS预测时，Cox比例风险回归模型在10个结局中得到的Harrell C 指数超过0.8。在绝大部分结局中，单独ProRS的预测表现较常用的三组预测因子相当或更好，包括年龄+性别、血清指标（SERUM,25个指标）或临床因子组合（PANEL,54个指标）；且在一部分结局中，单独ProRS的表现显著优于血清指标和ProRS的组合，说明ProRS包含有更丰富的预测信息。

▲ 图4：ProRS的校准曲线和决策曲线

进一步，研究评估了预测模型的临床效用，采用了模型校准和决策曲线分析。不同预测指标组合都显示出良好的校准。在决策曲线分析中，和常用的两组预测因子相比（年龄+性别、临床因子组合），仅基于ProRS的模型在大多数疾病中显示出更大的净效益。在常用的两组预测因子基础上，添加ProRS可以显著观测到临床效用的提升，且与单独使用ProRS表现相近。在特定的决策阈值范围内，ProRS甚至比不同预测因子组合表现出更高的净效益，说明ProRS的具有较好的临床应用潜在价值。

“本研究的结果非常令人兴奋，我们发现蛋白质组学数据可以对多种疾病和死亡风险具有很好的预测效能，并且在相当一部分疾病中蛋白质的预测表现显著优于既往临床预测指标。这一结果证明蛋白质组学是未来精准医疗的绝佳切入点，让人对其未来的应用前景充满希望，一滴血预测未来疾病风险或将真的实现。”本研究的共同通讯作者，程炜研究员表示。

▲ 图5：蛋白在系统性健康疾病预测中的作用

最后，研究团队还通过夏普值(SAHP value)对血浆蛋白重要度进行排序，结果表明一些蛋白质在预测多种系统疾病及死亡结局中都发挥着至关重要的作用。例如，在对所有系统疾病以及全因死亡的预测中，GDF15的重要度都位居前1%。此外CDCP1、CXCL17、EDA2R 和 HAVCR1 在超过10个系统疾病中也均表现出重要的预测价值。随后，研究团队重点展示了癌症和痴呆两种备受关注的疾病。以癌症为例，较高的血浆CXCL14、GDF15、HAVCR1、CDCP1、TSPAN1、LTBP2 和 ACTA2 可能会导致癌症风险升高，而较高的血浆RET水平显示出保护作用。对于痴呆，NEFL、BCAN、GFAP和GDF15是影响疾病风险的主要蛋白质，ACTA2、LTBP2和NCS1是新发现的与痴呆风险相关的重要蛋白。这些标志物为疾病早期识别和治疗干预提供了新的潜在靶点，也为临床实验和研究提供新的方向。

冯建峰教授表示：“本研究中发现的重要蛋白对相关疾病的预防策略和治疗措施提供了重要靶点。未来课题组将聚焦于如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁、焦虑等与脑相关的重大疾病，进一步围绕蛋白质组学数据与神经精神疾病的关系开展研究，发掘新的蛋白标志物并探究其内在机制，为脑疾病早期诊断、预测和进展评估奠定理论基础。”

此外，冯建峰教授补充道：“研究院也在积极推动脑体检项目，希望将多年积累的脑科学研究成果应用到老百姓体检中；相信不远的将来，大家都可以享受到国家对于我们科研投入带来的回报。”

复旦大学类脑智能科学与技术研究院的博士后尤佳、复旦大学附属华山医院博士生郭钰、张一为共同第一作者。复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授，程炜研究员，天桥脑科学研究院研究员、复旦大学附属华山医院郁金泰教授为论文共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项等经费支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43575-7

相关代码:

https://github.com/jasonHKU0907/FutureHealthProteomicPrediction

相关专利申请：

程炜、郁金泰、冯建峰、尤佳；基于蛋白组学的个体未来健康状态预测方法、装置及介质；

专利申请号：202311503648.6

研究团队简介

程炜，复旦大学类脑智能科学与技术研究院研究员、博士生导师、老年脑健康智能科学中心主任、复旦大学附属华山医院双聘教授。

本文转载自：复旦类脑智能科学与技术研究院微信公众号

01 2023-12

Nature子刊：天桥脑科学研究院研究员袁逖飞等全面梳理“安慰剂效应”在TMS治疗抑郁症过程中的作用

“信仰”是人类最古老的良药。数千年来，在很多宗教场合中，人们坚信喝下“符水”能“治”百病。这种利用患者对治疗的积极期望和信念（而非治疗本身）所产生的一种症状改善现象，被称作安慰剂效应。这一效应由Beecher博士偶然发现：由于二战战场上镇静剂用完，军医Beecher博士给受伤的士兵注射生理盐水，并声称其中包含了强效吗啡，意外地发现士兵也能感受到疼痛的减轻，并逐渐停止哀嚎；而后，Beecher博士在1955年发表题为“The Powerful Placebo”（强大的安慰剂效应）的论文，对安慰剂效应进行了正式的定义、描述与探讨。

随着人们研究的深入，安慰剂效应被发现不仅具有明确的生理机制（如特定神经递质的释放，情绪脑区激活等），也与许多心理因素（如预期强度、既往经历、社会观察）有关（图1）。安慰剂效应对于疼痛、腹泻、哮喘和恐惧等伴有情感体验的症状具有显著的改善作用，因此在抑郁症治疗过程当中扮演着重要作用。有研究表明，近年来安慰剂（如淀粉丸）治疗抑郁症的有效率可高达30%-40%。一部分患者不仅产生了全部临床症状的好转，还可能出现在网络媒体中，绘声绘色地描述自己的生活质量获得的飞跃。这些临床结果提示：通过安慰剂效应影响患者的正面预期，将有助于抑郁症的治疗。

近年来，利用物理手段无创刺激大脑，从而“不吃药治疗抑郁症”的新方法取得了重要进展。其中，经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）是一种利用交变电磁场调控大脑神经元活动及局部神经振荡的非侵入脑刺激技术，能够重塑抑郁症患者的脑内神经活动异常，从而消除抑郁情绪。在系列临床试验证实其疗效后，该方法被批准应用于中轻度抑郁症患者的治疗，可以达到与抗抑郁药物类似的临床疗效。这一疗法虽取得了持续进步与普及，但其疗效与安慰剂效应的潜在关系尚未被充分阐明。

图1 安慰剂效应——神经科学概念和观点的大熔炉

2023年9月25日，天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）研究员、国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）袁逖飞教授和安徽医科大学第二附属医院的田仰华教授联合在Nature Mental Health期刊上发表题为“Growing placebo response in TMS treatment for depression: a meta-analysis of 27-year randomized sham-controlled trials”的研究，对过去27年来TMS治疗抑郁症的临床安慰剂效应进行了整理，通过分析安慰剂效应的动态变化和影响因素等，来阐述安慰剂效应是如何在TMS治疗抑郁症过程中发挥作用的。

图2 论文封面

研究团队广泛系统地检索了6个主要医学数据库，共检索到1996年至2022年27年间2783篇以TMS和抑郁症为主题的文章，经过严谨审查和评估，最终回顾性分析了52项随机对照试验 (Randomized controlled trial, RCTs)，包含54个安慰剂对照组，共涉及4515名患者（图3）。

图3 文献筛选流程图

研究发现TMS治疗抑郁症的安慰剂效应非常显著(d=1.016, SE=0.093, 95%CI=0.833-1.199, I2 =83.42%, P < 0.0001)。进一步的亚组和元回归分析显示，尽管在这些随机对照试验中纳入了不同数量、年龄、性别比的患者，采用了不同的安慰剂方案、症状评价量表，或者发生在不同国家、不同地理位置，都一致地呈现出不可忽略的安慰剂效应。这些结果指出：TMS治疗抑郁症过程中，安慰剂效应扮演了重要作用（图4）。

图4 经颅磁刺激(TMS)治疗抑郁症的安慰剂效应非常显著

研究进一步发现了安慰剂效应的时间依赖性。结果显示安慰剂效应和积极治疗效应随发表年份而持续增加，呈现出效应增长趋势（图5）。同时，样本量大小与安慰剂效应之间为正相关，且偏倚风险、用药情况、试验地点也会影响安慰剂效应的大小。

图5 安慰剂效应的增长趋势

这些发现有助于系统了解安慰剂效应在TMS治疗抑郁症中的作用，为探索新型TMS抗抑郁策略、靶点的研究设计提供了重要依据。另一方面，在临床治疗中合理促进安慰剂效应，有助于疗效的最大化，从而更好地治疗抑郁症患者。随着精神医学的进步与物理治疗概念的普遍化，TMS治疗抑郁症这一策略被大众逐步认可，这可能导致安慰剂效应的持续增加，并发挥越来越重要的作用。在未来，阐明TMS抗抑郁过程中安慰剂效应的生理心理机制，有助于形成更加有效的抑郁症治疗策略，促进精神疾病的临床干预。

徐阳婷为该研究的第一作者；袁逖飞教授和田仰华教授为本文的通讯作者。该研究受到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金等项目的资助。

26 2023-09

天桥脑科学研究院研究员绘制痴呆危险因素图谱，积极干预可预防47%-73%痴呆

以下文章来源于复旦大学附属华山医院订阅号，作者神经内科

痴呆是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，是WHO公布的全球第五大死亡原因。随着社会老龄化的加快，痴呆患病人数预计将持续增长，在2050年达到1.528 亿，痴呆因此被世界卫生组织列为全球公共卫生重点。有效治疗的缺乏，使得探索痴呆的可调控风险因素、制定预防措施尤为重要。痴呆是一种多因素复杂疾病，但既往研究多聚焦于痴呆的单个危险因素，缺乏对痴呆危险因素的整体认识。对多种风险因素的组合研究是重要的，因为它可能比单个因素产生更多的有益影响，并可能抵消疾病的遗传风险。

近日，天桥脑科学研究院（TCCI）研究员、复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授临床研究团队发表在医学领域顶级期刊Nature Human Behavior（影响因子：30）的一项研究，首次全面描绘了痴呆可调控危险因素图谱，探讨了危险因素的联合作用，预计通过积极干预可预防47.0%-72.6%的痴呆病例，并指出良好的居住环境、生活方式、身体指标，减少共患病和改善社会经济状况可以减轻遗传带来的风险。

研究团队利用英国生物样本库队列，随访了344,324名38至73岁的非痴呆人群，这些参与者于2006-2010年期间被招募，在平均随访8.81年的过程中，4,654位参与者被诊断为新发痴呆。研究纳入了参与人群的7,214个多维度候选风险因素，通过严格质控后，保留了210个可调控风险因素。随后进行了暴露组关联分析，发现糖尿病、抑郁、睡眠等62个可调控危险因素，涵盖居住环境、生活方式、精神心理因素、身体指标、共患病和社会经济状况6个类别，首次绘制了痴呆可调控危险因素图谱。

图1 痴呆可调控危险因素图谱

研究团队基于得到的可调控危险因素图谱，构建了6个类别的风险加权评分，以反映危险因素的联合作用。各类别评分按其3分位数，被划分为良好水平 (favorable)，中等水平 (intermediate)和不利水平 (unfavorable)。结果发现，各类别风险因素越多、加权评分越差，可独立导致更高的痴呆风险，且该痴呆风险上升趋势具有统计学显著性。这表明危险因素的组合比单个因素对痴呆风险有更大的影响。

图2 痴呆可调控危险因素的联合作用

研究团队进一步讨论了靶向6个类别的干预措施能否减轻或抵消遗传因素的风险。通过分析遗传因素和环境因素的交互作用，团队发现APOE基因型显著改变了可调控风险因素和痴呆发生的关系 (交互作用P < 2×10^-6)：相较于低遗传风险人群，高遗传风险人群中良好的生活方式、居住环境和社会经济状况与更低的痴呆风险相关。而良好的精神心理因素、身体指标和共患病在低或中等遗传风险人群中的保护作用更大。尽管保护作用大小不同，但在具有高遗传风险的人群中，良好的居住环境、生活方式、身体指标，减少共患病和提升社会经济状况都与更低的痴呆风险有关，说明相应的干预措施可能会减轻遗传带来的风险。

表1 痴呆中APOE基因型和

可调控风险因素的相互作用

人群归因分数 (PAF) 代表如果将风险因素降低，疾病将减少的比例，常常被用于公共卫生和政策计划的制定。研究团队计算了将上述6个类别的风险因素消除1/3或2/3后对应的人群归因分数。同时考虑到6个类别危险因素的非独立性，作者使用了Lancet委员会提出的方法，通过主成分分析计算了6个类别的加权人群归因分数。结果发现47.0%至72.6%的痴呆病例可通过消除可调控风险因素预防，其中干预生活方式 (16.6%)，减少共患病 (14.0%) 和提升社会经济状况 (13.5%) 对痴呆的预防作用最大。

表2 6个类别的加权和未加权PAF

郁金泰教授团队本次发布的研究，首次使用了一种非假设驱动的研究设计，同时评估了大量可调控危险因素和痴呆风险的关系，绘制了痴呆可调控风险因素图谱。这项大规模的基于人群的研究提供了一个乐观的前景：更多的痴呆病例可能可以通过消除可调控风险因素来预防，即使在高遗传风险的人群中也具有保护作用。郁金泰教授倡导应在生活方式、身体指标、精神心理因素等个人层面容易改变的领域保持良好的状态；也呼吁相关组织更加关注居住环境和社会经济状况，例如应对空气污染、提高就业和教育水平等。

参考文献：

1. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, Ames D, Ballard C, Banerjee S, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. The Lancet. 2020;396(10248):413-46.

2. Yi Zhang, Shi-Dong Chen, Yue-Ting Deng, Jia You, Xiao-Yu He, Xin-Rui Wu, Bang-Sheng Wu, Liu Yang, Ya-Ru Zhang, Kevin Kuo, Jian-Feng Feng, Wei Cheng, John Suckling, A. David Smith, Jin-Tai Yu. Identifying Modifiable Factors and Their Joint Effect on Dementia Risk in the UK Biobank. Nat Hum Behav, doi:10.1038/s41562-023-01585-x (2023).

关于 TCCI

天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）是由陈天桥、雒芊芊夫妇私人出资10亿美元创建的，旨在聚焦AI＋脑科学，支持、推进全球范围内脑科学研究，造福全人类，目前已经成为知名的支持人类脑科学研究的科研机构。

TCCI一期投入5亿元人民币支持中国的脑科学研究，与上海周良辅医学发展基金会合作成立上海陈天桥脑健康研究所（又名TCCI转化中心），致力于提升脑健康和脑疾病治疗研究和成果转化。后又与华山医院、上海市精神卫生中心等建立战略合作，设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室。在国际上，TCCI与加州理工学院合作成立TCCI加州理工研究院，设脑机接口、社交与决策神经科学、系统神经科学、分子与细胞神经科学、大脑成像、神经科学教育等多个中心，重点关注大脑基础研究。TCCI还在北美、亚洲、欧洲、大洋洲主办、资助了200多场高质量的学术会议。

03 2023-08

Nature：TCCI Gerwin Schalk等发现人脑运动协调新区域，人类认知再次被刷新！

大脑的“运动侏儒”理论

约一个世纪前，神经外科医生通过对开颅患者直接进行脑表面的电刺激，首次发现了躯体运动代表区。在大脑表面，第一躯体运动区是位于中央前回（Precentral gyrus，PCG）后面凸的大脑皮质区域，按照从内到外、从上到下的顺序分别投射支配下肢、上肢和头面部的运动。1937年，William Penfield教授用经典的“运动侏儒（Motor homunculus）”模式图来描述大脑皮层的这种投射支配模式^[1]。后来，“运动侏儒”模式也陆续得到了多项基于功能磁共振成像（fMRI）、脑磁图（MEG）、脑皮层电图（ECoG）等方法进行的研究所证实。

Gerwin Schalk博士是运动控制神经基础与脑-机接口（BCI）领域的知名科学家，也是天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）应用神经技术前沿实验室主任。他表示：“不断发展的神经科学向我们清晰地展示了大脑皮层这张复杂而精细的地图，在中央前回处，不同区域对应躯体的不同部位，并投射支配该区域的自主活动。”

▷图注：“感觉侏儒”（左）与“运动侏儒”（右）图片来源：https://www.ebmconsult.com/

但“运动侏儒”理论仅仅解释了运动的产生，却没有进一步解释运动的协调机制。鉴于此，Pandya等^[2]于1982年提出了运动联合区域（motor association area）概念，认为运动联合区域并不直接参与投射支配躯体运动，而是通过协调联系各运动皮层区，从而实现更加复杂的运动调控。

发现新脑区：中央沟深部的运动联合区域

为了更深刻地理解中央前回的结构与功能，Gerwin Schalk博士与梅奥诊所（Mayo Clinic）的学者Michael A. Jensen等众多专家共同开展了一项基于立体脑电图（stereoelectroencephalography，sEEG）的研究。该研究成果于2023年5月发表在著名期刊Nature Neuroscience上。^[3]

研究发现，大脑的皮层地图并不完全像先前大家所描述的那样，大脑中其实还存在着另一个全新的脑区——罗朗多氏运动联合区域（Rolandic motor association area，RMA），这个区域同样控制和协调着我们的运动功能！

研究一出，在科学界内掀起了不小的轰动。

▷文章报道封面图片来源：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01346-z

本次研究共招募了13名年龄在11-20岁之间的药物难治性局灶性癫痫患者（其中有6名女性）。研究人员向患者脑内植入立体脑电图深部电极，随后指导患者根据随机抽取的图案提示，以约1次/秒的节律分别完成以下简单的自主运动：单手握紧/松开、闭嘴时舌头左移/右移、单足跖屈/背伸。在此期间，研究者会采集电极周围脑组织的神经电活动信号，计算其功率谱密度（power spectral density），并进行时间进程分析（time course analysis）。研究人员同时在前臂伸/屈肌、下颌底部、胫前肌处放置肌电电极，以评价从大脑皮层运动区放电到肢体活动间的间隔时间。研究原计划是同时记录脑表面及深部的电信号，并采用K均值聚类算法（K-means clustering algorithm）计算手、舌、脚分别活动时被激活的区域/簇在脑中的相对空间位置，从而从三维容积角度阐释支配运动过程中第一躯体运动区的脑电活动特征。

▷图c展示了利用K均值聚类算法计算患者活动手、舌、脚时所采集脑电数据的结果。所有数据分为5个簇,以不同颜色标记并在三维坐标系中展示。图d则展示了各簇在脑内的空间位置分布。图片来源：Jensen, et al./ Nature Neuroscience 2023

在对受试者宽频脑电图结果进行分析后发现，第一躯体运动区实际上比经典“运动侏儒”模式图描述的范围要更大，其中，部分运动代表区延伸入中央沟内。更令人惊讶的是，在所有患者按照指令活动手、舌、脚的过程中，立体脑电图显示，位于中央沟深部中外侧部的一处全新的脑区均被激活，这与周围特化的躯体运动代表区的电生理活动模式（特定脑区激活对应特定躯体部位自主活动）有着显著区别。

研究者借鉴“罗朗多氏裂（Fissure of Rolando）”这一中央沟的旧称，将这个脑区命名为“罗朗多氏运动联合区域（Rolandic motor association area，RMA）”。

据Schalk博士介绍，这个区域的出现打断了中央前回“运动侏儒”地图的连续性。他们所观察到患者在完成不同指令过程时RMA均被激活，这说明RMA支配运动不具有特异性，其并不通过神经纤维直接投射支配某一部位的运动，而是参与运动的协调。

发现新的脑区，有什么意义？

随着立体脑电图技术在临床上的普及，研究者们不断发现全新的、参与调节运动的运动联合区域。Glasser等^[4]发现，位于RMA前上方的中央前回55b区参与生成语言与协调音律。而Willett等^[5]指出，四肢瘫患者的运动前区（BA6区）参与整合全身的自主运动。Gordon等^[6]则进一步提出，中央前回上存在三个未直接参与投射支配躯体运动的区域，这些区域其中之一与上述中央前回55b区相重叠，可能与纹状体、中央中核相联系，参与协调全身的自主运动。

谈到此次发现的意义，Schalk博士激动地表示：“在这基础上，发现RMA再次扩展了我们对人脑的认知。未来研究或可进一步探讨运动联合区域与第一躯体运动区、运动联合区域之间的相互联系，从而发现运动联合区域在神经环路中的更广泛作用。“

在发现RMA的过程中，先进的神经技术功不可没。作为一种日趋成熟的技术，立体脑电图能更好地从三维角度描述癫痫患者脑网络特征，有助于指导癫痫治疗。相较而言，传统的脑皮层电图与直接电刺激则很容易忽略RMA，这是因为，这些技术主要记录大脑浅表的神经电活动，而RMA位于中央沟深部，为BA4区所掩盖，其电活动相对不易被捕捉到。

正是立体脑电图的立体定位、能捕捉深部白质神经电活动的优势促成了新脑区的发现。在技术层面，Gerwin Schalk博士也对先进神经技术的应用充满期待，他表示“随着传感器技术的最新进步、计算能力的增强以及信号处理/AI算法的日益复杂，我们现在拥有强大的工具来更多地了解和修改大脑功能。”

目前，人们越来越深刻认识到神经技术的潜力，并开始通过系统的工作将神经科学发现与技术相结合，以开发使医疗与科研行业内外更多人受益的解决方案。“我们与梅奥诊所的这项研究有助于更好地利用这些工具来解决不同神经系统疾病的破坏性影响。例如，我们目前的发现可能会促成新的或改进的方法来改善不同运动障碍的治疗，如帕金森病或图雷特综合征。”他在采访中表示。

[1] Penfield, W. & Boldrey, E. Somatic motor and sensory representation in the cerebral cortex of man as studied by electrical stimulation. Brain 60, 389–443 (1937).

[2] Pandya, D. N. & Seltzer, B. Association areas of the cerebral cortex. Trends Neurosci. 5, 386–390 (1982).

[3] Jensen MA, Huang H, Valencia GO, et al. A motor association area in the depths of the central sulcus [published online ahead of print, 2023 May 18]. Nat Neurosci. 2023;10.1038/s41593-023-01346-z. doi:10.1038/s41593-023-01346-z

[4] Glasser, M. F. et al. A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature 536, 171–178 (2016).

[5] Willett, F. R. et al. Hand knob area of premotor cortex represents the whole body in a compositional way. Cell 181, 396–409 (2020).

[6] Gordon, E. M. et al. A mind-body interface alternates with efector-specific regions in motor cortex. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.26.513940 (2022).

原文链接:

Jensen, M.A., Huang, H., Valencia, G.O. et al. A motor association area in the depths of the central sulcus. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01346-z

责编：lixia

排版：虹丞

19 2023-06

会议报道｜AI会得焦虑症吗？天桥脑科学研究院举办首期“AI问脑”，跨界探讨AI与精神卫生研究融合创新

ChatGPT在“智慧涌现”的同时，会不会涌现出情绪？今年4月一项德国研究显示，GPT-3.5在人类常用的焦虑症测试问卷中获得了较高的分数，且被提示诱导进入焦虑情景后，如研究人员所预期的那样产生了特定的决策判断和偏见行为。这是不是意味着，AI有可能经过训练患上焦虑症？

5月25日，在天桥脑科学研究院（Tianqiao & Chrissy Chen Institute, TCCI）举办的首期“AI问脑”对话上，上海市精神卫生中心心理咨询与治疗中心主任仇剑崟主任医师与北京邮电大学人工智能学院副教授陈光就此话题在线交流互动，吸引了近7万人次直播观众。

扫码观看回放

作为资深精神科医师、心理治疗师，仇剑崟很兴奋地看到，AI这次在情绪认知方面的表现上了一个新台阶。她坦言，自己很期待AI经过专业训练之后能够患上焦虑症，从而帮助医生更好地了解焦虑症的表现，分析背后的相关因素，为找出更多更好的预防、治愈方法打开新思路。

陈光在微博上的ID是@爱可可-爱生活，多年来致力于AI相关领域的研究和分享，获得了广泛关注。他认为，这类模型基于大量的训练数据进行学习和生成文本。用类似填空、接龙的方式训练得到的模型，目前不具备真正的主观意识，没有真正的主观意识、情绪或意愿。而基于人工反馈强化学习（RLHF），AI的确可根据人类对其输出结果的判定和引导，不断调整，逐渐接近人类的倾向，但他认为，目前看来，这种模仿没有超出文本学习和生成的范围，并不会形成稳定、一致的“性格”。

仇剑崟介绍，病理性焦虑是指持续、无具体原因地感到紧张不安，或无现实依据地预感到灾难、威胁或大祸临头感，伴有明显的自主神经功能紊乱及运动性不安，常常伴随主观痛苦感或社会功能受损。国家卫健委2020年统计数据显示，中国焦虑症患病率在5%左右。

近年来，医生开始积极尝试将AI技术应用于包括焦虑症在内的精神障碍临床诊疗。目前，AI已经在自杀预防等领域起到积极的辅助作用。随着人机交互的范围从文本拓展到面部表情、身体姿态、语音、心率、体温，甚至是未来的脑机接口，AI将进一步帮助揭示人类情绪背后的生理学机制，成为心理治疗机器人，在社区或医疗资源匮乏的边远地区助力精神卫生诊疗。

陈光从计算机科学的角度观察到，ChatGPT热潮促进AI进入各行各业广泛应用，如果结合精神卫生领域的专业数据对大模型进行“微调”，一方面将帮助AI更好地模拟人类的情绪反应，模拟出一批供医生研究的“精神病人”，另一方面也有望更准确高效地识别出人类的情绪障碍，起到辅助诊疗作用。相关数据的规模是AI技术能否深入精神卫生领域的关键。

仇剑崟和陈光都认为，传统上，医生对精神障碍的认知依赖主观观察。计算精神病学的兴起，推动数据分析、机器学习和人工智能等工具应用于精神障碍的分型诊断、风险预警、预后预测，协助临床诊疗和防治策略制定。而以ChatGPT为代表的大模型AI，将给计算精神病学带来更大的突破，帮助人类进一步打开精神疾病和大脑这两个“黑盒”。

结语

TCCI致力于支持全球范围内的脑科学交流，仅2022年就主办、合办、支持了近200场会议，遍及北美、亚洲、欧洲和大洋洲。“AI问脑”是一档新推出的轻型学术交流会议系列，以AI科学家和脑科学家交叉对话为主，探索AI技术与脑科学的双向创新，并对AI自主意识、人类意识上云等公众热议话题进行开放性讨论。

TCCI由盛大集团创始人，中国网络游戏、网络文学行业开创者陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建，聚焦AI＋脑科学，支持、推进全球范围内脑科学研究，造福人类。TCCI一期投入5亿元人民币支持中国脑科学研究，与上海周良辅医学发展基金会合作成立上海陈天桥脑健康研究所，与华山医院、上海市精神卫生中心等建立战略合作，设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室。在国际上，TCCI与加州理工学院合作成立TCCI加州理工研究院。

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26 2023-05

TCCI研究员郁金泰团队发现血浆新标志物GFAP可用于早期诊断无症状期阿尔茨海默病

近日，TCCI研究员、复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队通过对818例健康对照、临床前阿尔茨海默病（AD）、AD源性轻度认知障碍（MCI）、AD源性痴呆、血管性痴呆（VD）、行为变异性额颞叶痴呆(bvFTD)、路易体痴呆(DLB)、后皮质萎缩(PCA)、原发性进行性失语(PPA)、进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和脊髓小脑共济失调(SCA)等AD不同临床阶段和亚型及各种不同痴呆和神经退行性疾病的大规模横断面和纵向人群分析研究发现，血浆神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)从AD临床前阶段就已经显著升高，能够准确识别不同临床阶段AD和鉴别AD痴呆与非AD痴呆，且可用于预测AD临床进展，是AD早期诊断和发病预测的潜在新生物标志物。

相关成果近期以Plasma Glial Fibrillary Acidic Protein in the Alzheimer Disease Continuum: Relationship to Other Biomarkers, Differential Diagnosis, and Prediction of Clinical Progression（《血浆胶质纤维酸性蛋白在阿尔茨海默病连续谱中的诊断应用：与其他生物标志物关系、鉴别诊断和临床进展预测》）为题，发表于检验医学领域排名第一的国际学术期刊Clinical Chemistry（《临床化学》）（IF: 12.1）。

随着全球老龄化进程的加剧和人类寿命的延长，阿尔茨海默病（AD）已成为继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后第三位严重危害老年人群健康的重大疾病，给患者、家庭和社会带来了沉重的经济和照料负担。AD患者出现临床症状前存在数十年的隐匿期，如果能在临床前阶段通过检测手段早期诊断AD患者，就有望做到早识别、早干预、延缓AD进展。

无症状期AD早期诊断一直是医疗界的一大难题，由于缺乏特异敏感的早期诊断方式及标准，患者依靠临床症状和影像学指标确诊时，病程往往已发展至中晚期。虽然β-淀粉样蛋白(Aβ)正电子发射断层扫描(PET)（Aβ-PET）显像、tau-PET显像以及脑脊液Aβ和tau的检测是目前最有前景的早期检测工具，但腰穿检查是有创的，PET检查价格昂贵，相关技术的临床实施也受到场地等限制，难以普及。寻找方便、无创、可靠的外周血AD标志物将有助于突破这一瓶颈。

图1. 各血浆生物标志物与AD脑脊液

和PET显像Aβ和tau病理的关系

研究全面比较了血浆Aβ42/Aβ40、Aβ42、Aβ40、p-Tau181、NfL和GFAP五种外周血浆生物标志物在AD全病程中的变化情况及识别AD病理的能力，发现血浆GFAP最先发生变化。GFAP早在临床前阶段Aβ病理出现时就已经显著升高，随着疾病进展，当tau病理和认知损伤出现后，该蛋白含量逐渐上升，直至AD痴呆阶段达到最高水平。紧随其后变化的是血浆p-Tau181，相比之下，血浆NfL、Aβ42/Aβ40、Aβ42和Aβ40在AD全病程中的变化不太明显。血浆GFAP和p-Tau181均与AD脑脊液和PET核心生物标志物密切相关。在识别Aβ病理方面，血浆GFAP的诊断性能优于血浆pTau181、NfL、Aβ42/40、Aβ42和Aβ40。

郁金泰教授研究团队进一步研究发现，与认知正常、轻度认知障碍（MCI）和非AD痴呆人群相比，AD痴呆患者的血浆GFAP水平显著升高。血浆GFAP可以准确识别临床前AD、AD源性MCI、AD痴呆阶段，且可以有效鉴别AD痴呆与其他神经退行性疾病，包括血管性痴呆、额颞叶痴呆等不同类型痴呆及帕金森病、进行性核上性凝视麻痹、多系统萎缩等神经退行性疾病，其诊断准确性高，AUC值均可达0.85以上。值得关注的是，与未转化为AD痴呆的受试者相比，转化为AD痴呆的受试者在基线时表现出更高的血浆GFAP水平。利用纵向随访数据，研究还发现较高水平的血浆GFAP与认知能力下降密切相关，可以显著增加AD临床转化风险，提示血浆GFAP在预测AD进展方面具有一定临床价值。

图2. 血浆GFAP在AD早期诊断与预测中的应用

综上，本研究揭示了血浆GFAP作为AD早期诊断和预测标志物的潜力，该标志物反映了胶质细胞活化的过程，可能是一种用于无症状期AD早期诊断非常重要的检测指标。该研究成果将有利于今后临床试验和临床实践中使用血液AD生物标志物这一方便的检测手段来识别无症状期AD患者，亦可以用于AD的鉴别诊断，为实现AD快速、精准早期诊断以及大规模老年人AD早期筛查提供了新的无创生物学标志！

参考文献

Plasma Glial Fibrillary Acidic Protein in the Alzheimer Disease Continuum: Relationship to Other Biomarkers, Differential Diagnosis and Prediction of Clinical Progression. Clin Chem, 2023 Mar 2;hvad018. doi: 10.1093/clinchem/hvad018.

31 2023-03

Neuron：TCCI研究员袁逖飞与胡霁、许涛发现“麻醉牛奶”有望给抑郁症患者带来福音

上个世纪70年代初，一种乳白色的药物被发现具有稳定、舒适的镇静作用，即丙泊酚，被麻醉医生形象的称为“牛奶”。丙泊酚自1986年正式进入临床使用以来，既可用于全身麻醉，也适用于手术时间短的小操作或检查，是静脉麻醉药中当之无愧的“王者”，每年服务全球亿万患者。其发明者约翰·格伦为此获得了有诺贝尔奖风向标之称的“美国拉斯克奖”临床医学类奖项。令人惊奇的是，丙泊酚的临床使用不仅带来了催眠、镇静与遗忘，还常常让入睡的患者产生美梦，使得他们心情愉悦，产生放松感。

3月13日，上海科技大学生命科学与技术学院、国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）脑健康研究院、上海市第六人民医院麻醉科共同合作，在国际神经科学的专业期刊《神经元》（Neuron）上发表题为“Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting dopamine transporter”的研究论文，探索了丙泊酚产生欣快感的神经机制，并挖掘了“麻醉牛奶”这款“老药”在抑郁治疗中的新用途。

研究者系统的筛查了丙泊酚对大脑内不同神经递质系统的影响，综合运用结构药理学、细胞生物学等手段，首次发现了丙泊酚能够特异性结合多巴胺转运体，部分阻断多巴胺分子重摄取过程，从而引起脑内多巴胺升高的现象。有意思的是，丙泊酚与多巴胺转运体的结合模式有别于多种已知的药物分子（如可卡因），这也符合临床上观察到丙泊酚成瘾性较低的现象。

研究团队进一步利用小动物脑影像及清醒动物光纤成像技术，发现单针丙泊酚注射能够持续升高奖赏中枢伏隔核的多巴胺水平达一小时左右。在此过程中，表达多巴胺1型受体的特定神经元出现持续的活动增加，而表达多巴胺2型受体的神经元则出现活动下降，从而参与到愉悦感的形成中。

基于临床的观察提示，丙泊酚能有效提升部分心情不畅患者的情绪状态。研究团队因此进一步探索了丙泊酚的愉悦机制能否应用于抑郁症的干预。团队首先使用慢性束缚应激的动物模型以模拟抑郁症患者的日常心理压力，发现慢性应激动物出现了显著的快感缺失（对糖水偏好下降）的行为表现。使得研究者振奋的是，单针丙泊酚注射即可在4小时后逆转快感缺失这一行为表型，并持续到24小时和3天以上的时间点中。如采用神经环路抑制的技术，降低丙泊酚暴露后多巴胺1型受体神经元的电活动，则丙泊酚的抗快感缺失效果消失。这些证据指出，丙泊酚可通过特定分子结合模式，调控奖赏中枢多巴胺水平，对抗快感缺失。

快感缺失是抑郁症患者对生活丧失动力的核心表型，也是其他多种精神疾病的重要症状。研究团队指出，“麻醉牛奶”这一老药，有望在专业医生指导下快速获得精神科的临床应用，从而给抑郁症患者带来新希望。同时，团队已开展了针对丙泊酚分子的结构改造工作，进一步筛选疗效更好、低镇静、免成瘾的新型药物。

朱晓娜、黎杰、邱高林为文章的共同第一作者。胡霁、袁逖飞、许涛为通讯作者，其中袁逖飞为TCCI研究员。研究受到了科技部2030-脑科学与类脑研究重大项目和国家自然科学基金的资助。本研究还得到了上海科技大学程建军教授、白芳教授和赵素文教授的大力支持。

参考文献

Zhu XN et al. Propofol exerts anti-anhedonia effects via inhibiting the dopamine transporter. Neuron 2023 DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.02.017

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