从分子机制到类脑器官,脑科学技术如何助力攻克脑疾病?

 

“我们可以保护大脑免受缺血性损伤吗?类脑器官如何模拟大脑发育?类脑器官能够解开大脑疾病的谜团吗?”,华山医院院长、天桥脑科学研究院(Tianqiao and Chrissy Chen Institute, TCCI)转化中心主任毛颖教授在“对话大脑”院士论坛第三期提出以上问题,对此,中国科学院院士、国家老年疾病临床医学研究中心主任、国家神经疾病医学中心首席科学家王以政,美国国家医学科学院院士、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院教授明国莉在论坛中进行分享。

 

 

王以政:

Smoothened蛋白可以作为脑缺血治疗潜在靶点,减少谷氨酸毒性

从缺血性脑卒中的关键发病机制和未来治疗方面,王以政院士分享了探索大脑缺血性损伤的潜在治疗靶点的研究。脑缺血会导致谷氨酸从细胞内环境释放到细胞外空间,从而导致神经元损伤。为了了解在缺血状态下介导谷氨酸释放和吸收的机制,研究围绕在脑缺血过程中音蝟因子(SHH)信号通路对细胞外谷氨酸的调控展开。他们检测了SHH蛋白的释放及下游信号分子的表达情况,确定了脑缺血过程中SHH信号通路被激活,抑制SHH通路可以显著降低缺血性脑损伤。

 

 

王院士表示,在临床动脉取栓,静脉溶栓的情况下,血液可以到达脑损伤的部位,可以使用神经保护或者减少神经毒素的药物,创造神经保护的条件。未来,将持续探索如何调控细胞外谷氨酸水平以达到神经细胞存活的可能。

 

明国莉:

类脑器官探索大脑发育和大脑疾病

明国莉院士介绍了团队多年来以类脑器官为研究工具,建模探索大脑发育与疾病机制的科研成果。

 

 

早期的脑类器官模型,虽然可以在多个维度上模拟大脑皮层的早期发育,但这样的类脑模型由于缺少血管循环系统存在很多局限性,比如由于缺氧导致细胞坏死,细胞发育不成熟以及某些特定的神经细胞的缺失等。由此,明院士团队研发出新的类脑模型:片状新皮质类器官(Sliced Neocortical Organoid,SNO)系统。SNO系统为类脑器官提供了悬浮培养的环境,解决了之前提到的血管缺氧问题。

明院士还分享了她的最新研究:建立人源化大鼠的动物模型用以研究神经回路形成的机制,成功地将人类前脑类器官移植到宿主大鼠视觉皮层。这些以类脑器官为载体的研究成果,将为神经再生和修复提供新的视角和见解。

青年追问:

类脑器官会产生意识、痛觉和情绪吗?

此次论坛设置了TCCI追问环节,通过苏格拉底实验室社区(app:Socraticlab)线上征集有代表性的问题,由毛颖教授主持,会同现场参加的青年学者,与两位院士进行交流和追问。

 

 

备受苏格拉底实验室线上青年学者关注的问题是,“类脑器官会产生意识、痛觉和情绪吗?如果有的话,这是否符合伦理?”

针对这一提问,明院士表示,虽然类脑器官的研究十分前沿,目前已经可以产生部分发育中的大脑,但是现有的技术很难让类脑器官继续成熟和成长,且目前的类脑器官暂时不具备感觉系统。现有技术也无法让类脑器官产生意识,如果未来类脑器官发展到更接近发育后期的大脑,届时相关的伦理问题也会随之而来,但目前我们还离这些问题十分遥远。

王院士从人工智能(AI)的角度进行解答。他表示,AI根本的问题还是基于类脑的一些现象延伸出来一个算法,算法通过计算机来实现。如果根据人的现象和行为推测出一个算法,让其能够和人互动,这个算法是不具备意识的。王院士表示,现在的类脑计算和AI与意识的产生之间还有一段很长的路要走,而伦理问题肯定会在未来备受关注。

 

TCCI研究员郁金泰团队开发出全新痴呆风险预测模型

近期,复旦大学附属华山医院教授、天桥脑科学研究院(TCCI)研究员郁金泰团队及合作者在《柳叶刀》子刊《eClinicalMedicine》上发表了题为“Development of a novel dementia risk prediction model in the general population: A large, longitudinal, population-based machine-learning study”的研究。该研究旨在开发全新的痴呆风险预测模型,提高风险人群的早期识别。

 

 

痴呆是由多种脑部疾病导致的慢性或进行性综合征,包括记忆、思维、定向、计算、理解、学习能力、语言和判断功能的紊乱。痴呆存在多种不同形式,其中最常见的是阿尔茨海默病(可能占痴呆病例的60%~70%)。随着社会老龄化的加剧,痴呆患者人数逐年递增。全世界大约有5000万痴呆患者,每年新增病例1000万,给个人、家庭和社会带来了沉重的身体、心理和经济负担。

 

由于痴呆病程长,在发病前20年就会出现病理性改变,当患者诊断为痴呆时,往往已错过了最佳的治疗时间窗。因此,亟需寻找早期预测痴呆的方法,识别痴呆高风险人群。为此,郁金泰教授团队及合作者开展了此项研究。

 

研究人员在英国生物样本库(UK Biobank)的纵向人群队列中,随访了425159位40~69岁的非痴呆参与者(中位随访时间为11.9年),其中5287位参与者被诊断为新发痴呆。研究纳入参与者的认知、生化、行为和基因等多维度健康相关指标366个,涵盖了广泛的遗传和环境因素。

 

随后,研究人员运用机器学习算法,计算每个指标对痴呆预测模型的重要程度,最终选出排名前十的指标作为痴呆预测因子,构建了UKB-DRP痴呆预测模型。这十个预测因子是:年龄、载脂蛋白E(ApoE)基因、认知配对测试时长、腿部脂肪百分比、服药数量、认知反应测试时长、呼气峰流量、母亲死亡年龄、慢性疾病和平均红细胞体积。

 

预测因子重要度排序和模型纳入预测因子对痴呆的预测效能(水平杆范围越宽,对预测的影响越大) 

 

UKB-DRP痴呆预测模型对未来五年、十年甚至更长时间的全因痴呆和阿尔茨海默病的预测效能均较高,其中全因痴呆的预测AUC值为0.85,而阿尔茨海默病的预测AUC值更高,可达0.86~0.89。AUC的取值范围在0.5和1之间,AUC越接近1.0,检测方法真实性越高。

 

研究人员进一步对UKB-DRP预测痴呆模型的风险校准度进行了评估,模型预测的新发痴呆事件和观察到的痴呆发生事件一致性较高。研究人员还将UKB-DRP痴呆预测模型与国际上已发表的预测模型进行了比较,结果表明UKB-DRP痴呆预测模型的预测精度明显更优。

 

除此之外,UKB-DRP痴呆预测模型的优势在于,其纳入的十个预测因子可以从问卷调查、简单查体和常规血液检查中快速获取。相比其他基于昂贵全基因组测序、有创腰椎穿刺或PET影像等复杂预测因子建立的模型,UKB-DRP痴呆预测模型可广泛应用于各级医疗单位的早期筛查。

 

为便于民众一键式操作,研究团队研发了UKB-DRP痴呆预测模型的网页版应用(https://jiayou0907.shinyapps.io/UKB-DRP-Tool/)。使用者在页面左侧输入待测个体的相关信息,就可以获取个体未来五年、十年甚至更长时间的痴呆发病风险。

 

总之,本研究确定的全新痴呆风险预测模型,为痴呆的早期筛查提供了有力工具,有利于在疾病早期开展有效的精确预防和干预,进而延缓病程进展,降低疾病负担。